糖尿病出现的高血糖现象，实际是胰岛功能异常（包括胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能受损）带来的症状，简单粗暴的利用药物控制血糖只能治标不能治本。

只有帮助糖尿病人唤醒胰岛β细胞（重新分化）、恢复β细胞功能，让其重新分泌胰岛素，才能从根本上缓解甚至逆转糖尿病。

那是什么情况下导致糖尿病人胰岛β细胞休眠？

是高糖毒！但糖尿病人胰岛β细胞并没有死亡，而是在“休眠”阶段，那又是什么导致了高糖毒性？使胰岛β细胞休眠的幕后“真凶”到底是谁？

导致胰岛β细胞休眠的幕后“真凶”是肠道菌群失衡！

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肠道菌群失衡是导致胰岛素抵抗的重要原因

众所周知，肥胖会导致胰岛素抵抗。

而随着糖尿病与肠道菌群研究的不断深入，《基因组医学》、《自然遗传学》、《糖尿病》等国际权威杂志发表的研究成果均表明[1,2,3]：肠道菌群失衡是导致胰岛素抵抗、高糖毒性及胰岛β细胞休眠的“幕后黑手”！

糖尿病患者肠道内厚壁菌含量高导致炎症反应、胰岛素抵抗

糖尿病患者肠道内有助于血糖平稳的，有益菌明显减少，导致血糖升高。

中国人群以及国外人群的研究成果均显示[4,5]，糖尿病人肠道内嗜黏蛋白阿克曼氏菌、罗斯氏菌、柔嫩梭菌等有助于血糖平稳的细菌含量比健康人群更低。这些有益菌通过产生丁酸等短链脂肪酸、抑制炎症反应、调节免疫答应等帮助人体维持血糖平稳。

糖尿病患者肠道内引起胰岛素抵抗的，有害菌显著增多，导致血糖异常。

来自美国的一篇综述研究发现[6]，瘤胃球菌属、梭杆菌属等厚壁菌门细菌与糖尿病的发病密切相关，这些菌在糖尿病人肠道中丰度更高，会导致炎症、胰岛素抵抗和肥胖。

糖尿病患者肠道菌代谢物分泌异常，影响血糖代谢及胰岛素敏感性

      短链脂肪酸分泌减少，引发低度炎症

肠道的有益菌，包括柔嫩梭菌、罗氏菌和双歧杆菌等，可以发酵膳食纤维生成短链脂肪酸（SCFAs），如乙酸、丁酸等，刺激肠道分泌肠促激素GLP-1和PYY，抑制食欲，提高胰岛素敏感性；SCFAs还可通过受体GPR43，提高脂肪组织、肌肉组织和肝脏的胰岛素敏感性[7]。

GLP-1：胰高血糖素样肽-1，是一种肠促胰素，可刺激胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌，延缓胃排空，通过中枢性的食欲抑制减少进食量。

PYY：是一种内分泌调节肽，能够调控食欲，抑制胃酸分泌，抑制胃动力。

SCFAs通过受体GPR43，影响脂肪组织、肌肉和肝脏的胰岛素敏感性

若肠道菌群失调，肠道内有害菌如大肠杆菌、梭杆菌等大量繁殖，有益菌生长被抑制，短链脂肪酸大大减少，内毒素等有害细菌代谢物增加，就会引发低度炎症反应，继而产生胰岛素抵抗。

次级胆汁酸代谢异常，升高血糖水平

胆汁酸是一个外分泌的激素，通过胆道进入肠道以后，参与脂肪代谢、促进分泌GLP-1等肠促胰岛素，间接调节血糖[8]。

在这个过程中，肠道微生物能将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸，不同的菌群会影响胆汁酸池的构成，即初级胆汁酸/次级胆汁酸的比值。

当肠道菌群失调时，会导致次级胆汁酸代谢异常，次级胆汁酸刺激肠壁上的非神经细胞——肠嗜铬细胞（EC）大量分泌5-羟色胺，进而升高血糖水平[9]，并导致胰岛素分泌减少，使患者长期处于持续高血糖状态。

胆汁酸在肝脏、肠道、胰腺等器官组织的功能[8]

谷氨酸和GABA代谢异常，引起胰岛素抵抗

研究结果显示，谷氨酸可以引起肥胖和胰岛素抵抗[10]。肠道中的拟杆菌可以将谷氨酸转化为GABA，从而可以抑制炎症反应，提高血糖耐受性和胰岛素敏感性，促进胰岛β细胞增殖[11,12]。

GABA：γ-氨基丁酸，葡萄糖稳态的一个调节因子

GABA促进β细胞增殖、改善血糖稳态

小知识：

什么是肠道菌群？

我们的肠道中生活着上千种细菌，数量高达100万亿，称为肠道菌群。

肠道菌群参与了人体消化吸收、营养合成、免疫防御、糖脂代谢、神经调控等多个生化过程，是我们人体必不可少的一部分。

什么叫肠道菌群失衡？

肠道菌群可分为有益菌、中性菌和有害菌三大类。健康人的肠道里，这三类细菌维持着一定的比例，行使着各自的功能，共同维护我们的健康。

当这个比例打破，即有益菌减少、有害菌增多，或肠道菌的数量急剧减少时，就发生了肠道菌群失衡，会导致亚健康状态及各种疾病的发生。

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胰岛素抵抗导致高糖毒性，

进而损伤β细胞功能，使其“休眠”

实际上，胰岛素抵抗往往会先于胰岛β细胞功能衰退出现。

正常情况下，当我们吃进去食物，胰岛β细胞就会分泌胰岛素以维持机体正常的血糖水平。

若由于肥胖、肠道菌群失调等原因产生胰岛素抵抗，血糖无法运输到肝脏、肌肉等器官内，体内的血糖就会堆积，从而产生高糖毒性。

同时胰岛素抵抗会导致机体对胰岛素的需求大幅增加，从而导致胰岛β细胞更努力地分泌更多胰岛素。长期“工作”超负荷，β细胞就会出现去分化（即休眠）的现象，导致血糖完全失控，进而发展为糖尿病。

总结

导致胰岛β细胞功能减退、休眠的“幕后黑手”是肠道菌群失衡。肠道菌群失衡会导致胰岛素抵抗，进而产生高糖毒性，最终导致胰岛β细胞休眠。

由此可见，「肠道菌群调节」对糖尿病患者来说，是不可忽视的重要存在，它能够“唤醒”胰岛细胞，有效稳定血糖、改善病情的作用！

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参考文献

1.Boulangé CL, et al.  Genome Med. 2016 Apr 20;8(1):42.

2.Cisca Wijmenga, et al. Nature Genetics, 2019.

3.Cani PD,  et al. (2007)  Diabetes 56: 1761–1772.

4. Qin J, et al. Nature. 2012 Oct 4;490(7418):55-60.

5. Karlsson FH, et al. Nature. 2013 Jun 6;498(7452):99-103. 

6.Gurung M, et al. EBioMedicine. 2020 Jan;51:102590.

7.Kimura I, et al.  Nat Commun. 2013;4:1829.

8.Ahmad TR, Haeusler RA. Nat Rev Endocrinol. 2019 Dec;15(12):701-712.

9. Martin AM, et al.  Proc Natl Acad Sci USA. 2019; 116(40): 19802-19804.

10. Bunyan J, Murrell EA, Shah PP. Br J Nutr. 1976 Jan;35(1):25-39.

11. Purwana I, et al. Diabetes. 2014 Dec;63(12):4197-205.

12. Tian J, et al.  PLoS One. 2011;6(9):e25338.