记者:童锦文

在2023年11月11日,上海市张江科学城建设管理办公室和上海市浦东新区科技和经济委员会的指导下,上海张江(集团)有限公司与中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所联合主办了一场具有里程碑意义的峰会——“2023张江细胞与基因治疗产业国际峰会及第四届合成免疫学前沿论坛”。这次会议在张江科学会堂举行,得到了上海国际医学园区集团有限公司的协办,以及中国细胞生物学学会细胞治疗研究与应用学会、上海现代服务业联合会及大健康服务专业委员会的支持。

会议汇集了众多知名专家学者,包括中国工程院院士田志刚、中国科学院深圳先进技术研究院副院长刘陈立、上海市病毒研究院院长管轶、世界免疫治疗理事会会长Bernard A. Fox等,共同探讨细胞与基因治疗产业的最新动态、政策发展和产业趋势。

细胞与基因治疗领域作为生命健康产业的重要组成部分,正受到全球范围内的极大关注,并成为推动经济增长的关键力量。张江细胞与基因治疗产业国际峰会作为国内该领域最具创新性、专家集中度和产业资源丰富的国际化大会之一,吸引了全球同行的目光。

在会议期间,我们有幸采访了细胞治疗精准检测产品研发领域专家,上海星湾生物技术有限公司的CEO答亮先生。请他来为我们介绍一下在细胞治疗精准检测方面,行业的最近发展及动态。

近年来,CAR(chimeric antigen receptor,CAR)T细胞疗法作为一种创新肿瘤治疗方法,为全球众多患者带来了新的希望。这种疗法通过提取患者的T细胞,在体外进行基因改造,使其表面表达嵌合抗原受体,然后再输回患者体内以杀死肿瘤细胞。被视为“活细胞药物。”CAR T疗法因其“活细胞”特质,能在患者体内持续增殖并分化成不同的亚型,从而具有不同的药物功能,因此识别和区分这些细胞亚型是至关重要的。然而,由于CAR T细胞与患者体内的免疫细胞极为相似,在患者体内的含量很低,其检测难度极高,对检测的准确性和灵敏度提出了前所未有的挑战。

美国的大规模临床试验数据显示,近一半接受CAR T治疗的患者在6-9个月后出现了复发。国内的情况更为复杂,复发率也更高,治疗风险相应增大。特别是在治疗初期,急性毒副反应的发生迅速且风险较高,对患者的生命安全构成威胁。虽然通常在CAR T治疗后的1—3个月内通过CT检测评估疗效,但在治疗初期,尤其是CAR T回输后两到三周,对患者体内CAR T细胞的精准快速检测至关重要。

流式细胞术(Flow Cytometry, FCM)是检测CAR T细胞的主要方法,但现有试剂的专属性和灵敏度较低,导致部分病人体内CAR T低于检测限而无法准确检测,给医生的临床预判和制定个性化治疗方案带来了巨大挑战。

面对这一紧迫需求,答亮先生凭借多年细胞药物研发和抗体开发经验,敏锐地察觉到抗原设计在CAR T检测抗体开发中的核心和基础作用。依托团队在蛋白药物和细胞药物领域积累的十余年经验,答亮先生从CAR T药物的基本原理和核心功能出发,带领团队自主创建了独有的CAR T检测抗体开发技术平台——CAR-Drive。在保留CAR分子的生物学功能和空间结构的基础上,答亮及其团队通过不断地摸索、研发和实践,成功开发出了全球首个用于Anti-CD19 CAR T流式检测的高亲和力兔单抗R19M。这一突破极大地提高了临床CAR T流式检测的灵敏度和准确性,在业内引起了广泛关注和轰动。

为了从源头上解决检测准确度和灵敏度不高的问题,答亮先生决定不走常规的流水线抗体开发道路,设计了更接近细胞药物天然结构的抗原模型,并在此基础上形成“三步法”即种属选择,抗原设计,抗体筛选的CAR-Drive产品研发平台,这一平台的建立从根本上解决了CAR T检测产品灵敏度低的问题。成功将检测灵敏度从之前的千分之一,提高到十万分之一。这使得R19M成为极少数能够检测到体内极低含量(<0.1%)CAR T细胞的产品。这样的突破不仅提高了检测的准确性,也为CAR T细胞疗法的临床应用提供了更有力的支持。

在科技含量更高的科学前沿探索,R19M高灵敏度的优势也发挥着相当重要作用。2020年度中国生命科学十大进展之一“抗原受体信号转导机制及其在CAR T治疗中的应用”即采用R19M对细胞膜上CAR分子的动态变化进行实时准确的测定。该研究发现TCR的CD3ζ链具有特殊的信号转导功能,可以同时招募抑制性分子Csk和活化性分子PI3K。将CD3ζ胞内区加入临床使用的CAR序列中,可使得CAR T细胞持续性更好,抗肿瘤功能更强,并且降低细胞因子释放综合症的风险。为了研究这一新型CAR结构的作用机制,需要准确灵敏地监测在肿瘤细胞刺激下,CAR T细胞膜上CAR分子的实时动态变化。在同类检测试剂均难以满足这样严苛的实验要求的情况下,最终采用R19M成功完成检测目标。并在国际上首次揭示优化CAR结构的作用机制,为其临床应用奠定了坚实的科学基础(Wei Wu, et al., Cell, 2020)。

作为一种全新的药物形式,CAR T细胞在患者体内的存续和变化情况,关系到药物的疗效、临床毒性、复发风险、长期安全性等等方面。患者体内的CAR T细胞是临床持续关注和探索的目标之一。然而,研究工具的灵敏度不足给临床前沿研究带来挑战。此前曾有临床试验提出其CAR T检测灵敏度为0.1%。在对患者长达一年的检测过程中,多个患者体内的CAR T信号阳性和阴性交替出现,显示出检测灵敏度不足带来的困扰。为研究长期生存的患者体内CAR T细胞,上海同济医院采用R19M对生存超过4年的患者进行检测,找到了仅占外周血T细胞0.065%的CAR T细胞,不仅克服了临床检测的不足,也使得进一步开展R19M在临床前沿探索成为可能。

基于R19M的临床应用价值,在答亮的推动下,2022年,全球首个用于CAR T治疗的IVD产品注册申报(抗-CD19-嵌合抗原受体T细胞检测试剂盒),并成功进入国家创新医疗器械特别审查程序。籍此,星湾生物也走上了更高的台阶。从籍籍无名的小型创业公司,步入到行业知名的高科技“小而美”公司行列。

截至目前,答亮带领团队研发的Anti-CD19 CAR T检测试剂(R19M)的合作客户包括全球前二十大药企之一的武田制药,以及麻省总医院、费城儿童医院、德国慕尼黑大学医院等顶尖临床机构,Fred Hutchinson癌症研究中心、NIH、休斯顿大学等知名研究机构。在国内,R19M同样获得广泛认可,客户包括复星凯特、药明巨诺等CAR T企业,上海瑞金医院、上海同济医院、浙大二附院、武汉同济医院等CAR T治疗核心医院,以及迪安诊断,金域医学等第三方检验中心。

可以说,CAR-Drive检测产品开发平台的成功,不仅填补了该领域的技术空白,也推动了整个行业的发展。它产出一系列高灵敏度和高特异性的检测产品,为细胞治疗的研究提供了重要工具,为临床医生提供了更准确和全面的检测手段,有助于制定更有效的治疗方案。展望未来,随着细胞治疗技术的不断进步,CAR-Drive平台还有很大的发展潜力,有望在更多细胞治疗领域得到应用。同时,答亮作为CAR-Drive平台的创始人和经营者,我们也期待着他可以为行业带来更多惊喜,造福更多患者。