多孔磷脂微粒技术产生背景:

定量吸入器 (MDI) 是最常见的用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)等呼吸道疾病的吸入疗法设备类型之一。

然而,这类药物的研发面临着诸多技术挑战,尤其是对于多联药物的混悬液型 MDI,容易受到混悬液异质性、体外药物相互作用以及患者操作的影响,这关系到药物的剂量稳定输送和肺部沉积率,进一步影响疗效。为了克服这些挑战,多孔磷脂微粒技术由此诞生。

多孔磷脂微粒技术介绍

多孔磷脂微粒技术的商业化代表性产品Breztri?(倍择瑞?令畅?布地格福吸入气雾剂)于2019年批准上市,可以同时稳定高效地递送布地奈德、格隆溴铵和福莫特罗三种药物成分,2024年其全球销售额达9.78亿美元。

所采用的专业技术平台被阿斯利康命名为共悬浮递送系统AerosphereTM,本质为采用低密度多孔磷脂微粒与药物晶体共悬浮,提高悬浮药物的稳定性和均质性,使各组分药物的剂量递送均与目标剂量一致,同时提升给药准确度与肺部沉积效率。

多孔磷脂微粒技术优势

从技术原理来看,前文提到的AerosphereTM采用的共悬浮输送技术发源自PulmoSphere?技术中的基于载体形式的多孔磷脂微粒[1]。该多孔磷脂微粒由两种辅料DSPC (1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱, 93%, w/w)和CaCl2 (氯化钙, 7%, w/w)混合组成:

其中DSPC作为乳化剂,在料液制备过程可形成磷脂单分子层,包裹药物与油相;

CaCl2作为表面调节剂,其钙离子可与DSPC磷酸胆碱头部的磷酸基团作用,提高磷脂的凝胶-液晶相变温度(Tm),同时降低干燥后微粉对湿度的敏感度,增加粉体对环境的耐受性。

该低密度多孔磷脂微粒在吸入药物的肺部递送中发挥着关键作用:

防止颗粒聚集:源于颗粒的疏水性表面;

多种药物组合稳定性:源于药物晶体和颗粒之间的强烈且稳定的非特异性结合;

悬浮稳定性:多孔颗粒的密度小于抛射剂的密度,易分散。

高肺部沉积率:MMAD(粒径中位数)约3.0 μm,为最优气动粒径。

剂量递送一致性:各种吸气流速和摇晃技术下,无论为单方、复方还是三方药物。

气道耐受性:磷脂是肺表面活性剂成分,氯化钙也天然存在人体液中。

图2.磷脂微粒悬浮在推进剂液滴中与微粉化药物晶体相互作用的示意图[2]

(LAMA,长效毒蕈碱拮抗剂;LABA,长效β 2受体激动剂;ICS,吸入性皮质类固醇;)

选择DSPC组成吸入制剂中的多孔磷脂微粒的原因:

生物相容性:优异的生物相容性和安全性

稳定性:高相变温度(~55℃),为药物制剂提供热稳定性和氧化稳定性

结构完整性:作为成壳剂,在喷雾干燥过程中稳定液滴

多孔磷脂微粒工艺

该技术通过喷雾干燥含有DSPC、氯化钙、和氟碳化合物(例如全氟辛基溴化物PFOB)组成的乳液微粒来产生低密度多孔磷脂微粒,其中DSPC与氯化钙摩尔比为2:1,氟碳化合物作为致孔剂在随后步骤中被去除。

表1. PulmoSphere?多孔磷脂微粒的工艺组分[3]

随后通过3种形式将活性药物掺入到多孔磷脂微粒中:

1、基于溶液的形式

2、在基于悬浮液的形式

3、基于载体的形式

图1.采用基于乳液的喷雾干燥法制备PulmoSphere?微粒 [4] 

(1) 高压均质化产生亚微米乳化液滴。(2) 喷雾干燥过程。(3) PulmoSphere? 制剂的形成。

该技术适用于多种药物组合及各种剂量的吸入疗法,其中药物晶体与多孔磷脂颗粒共悬浮,可被开发成干粉吸入剂(DPI)、气雾剂(MDI)以及雾化吸入剂。

多孔磷脂微粒应用案例:

PulmoSphere?衍生出的低密度多孔磷脂微粒技术平台,除了能够完成低剂量的复方制剂准确递送(最低剂量<1 μg),还可被用于递送高剂量的抗菌药物(最高剂量>100 mg)。

表2.基于多孔磷脂微粒技术的吸入制剂

除了上述介绍的已上市的COPD/哮喘与肺部感染疾病适应症,目前多孔磷脂微粒技术也在不断拓展新的适应症例如肺动脉高压、特发性肺纤维化,以及其他API如环丙沙星、两性霉素B、醋酸奥曲肽、地塞米松、前列环素类似物QCC374等。

Croda禾大Avanti? DSPC

Croda禾大,致力于高纯度辅料的研发,助力药物高效递送。

Croda禾大Avanti?,专注脂质研发及商业化50多年,可提供高纯度多孔磷脂微粒技术的核心辅料DSPC。为积极响应客户的需求,我们的Avanti? GMP 结构脂质,已拓展至韩国。

产品核心优势:

合规保障:严格符合 USP 专论的质量规范要求

品质可靠:经第三方验证的一致性、安全性及药用级品质

注册便捷:简化含 USP 合规 DSPC 成分的药品注册流程

供应链安全:覆盖全球的脂质生产基地,统一质控体系,均遵循cGMP标准,EXCiPACT认证。

Croda 禾大吸入制剂辅料解决方案

Croda禾大专注药用辅料研发,拥有十年的辅料生产与纯化经验,提高药物活性成分在制剂中的稳定性,最终实现改善药物疗效、延长保质期和成功投放市场。

我们为吸入制剂药物的开发,提供优质高纯度药用辅料,可优化多种活性成分的递送效果。

提升MDI(定量吸入器)、雾化及软雾制剂的活性成分溶解度

稳定吸入制剂的化学与物理性质

改善干粉吸入制剂的颗粒形成与递送效率

此外,我们也提供一系列高纯度辅料如DDM(十二烷基-β-D-麦芽糖苷)、胆固醇、聚山梨酯80、聚山梨酯20、司盘20、油酸、丙二醇、PEG400、苯甲醇、甘油等。

参考文献

[1].Spray-Dried PulmoSphere? Formulations for Inhalation Comprising Crystalline Drug Particles. AAPS PharmSciTech. 2019 Feb 7;20(3):103.

[2].Novel cosuspension metered-dose inhalers for the combination therapy of chronic obstructive pulmonary disease and asthma. Future Med Chem. 2011 Oct;3(13):1703-18.

[3].Inhalation powder development without carrier: How to engineer ultra-flying microparticles? Eur J Pharm Biopharm. 2023 Oct;191:26-35.

[4].Porous Particle Technology: Novel Approaches to Deep Lung Delivery. In: Mehta, P.P., Dhapte -Pawar, V. (eds) Pulmonary Drug Delivery Systems: Material and Technological Advances. Springer, Singapore.

话题:吸入制剂, DSPC,布地格福吸入气雾剂,多孔磷脂微粒技术,吸入制剂辅料