HER2靶向治疗是实体瘤精准治疗领域的核心赛道,抗体药物偶联物(ADC)凭借独特的作用机制,持续刷新HER2表达及突变实体瘤的治疗疗效。作为我国自主研发的新型HER2 ADC药物,瑞康曲妥珠单抗(SHR-A1811)凭借差异化的结构设计,兼顾肿瘤细胞内高效释药、旁观者杀伤效应与血液循环稳定性,成为临床研究领域的重点关注药物。

为全面验证其在不同HER2表达水平、不同实体瘤中的抗肿瘤价值与安全特性,全球多中心I期HORIZON-X研究有序开展。基于初期研究数据,该药已展现出可观的短期抗肿瘤效果,而2026年发布的研究最终分析结果,进一步补齐长期疗效与安全性数据,完整解锁了这款国产新型HER2 ADC的临床应用潜力。

全球多中心I期研究:从剂量探索走向长期获益验证

具体而言,HORIZON-X是一项全球、多中心、首次人体、I期临床研究,纳入标准治疗失败或不能耐受的不可切除、晚期或转移性HER2表达或HER2突变实体瘤患者。研究在38家中心开展,SHR-A1811按每3周一次静脉给药,剂量范围为1.0-8.0mg/kg。研究主要终点包括剂量限制性毒性、安全性和II期推荐剂量,关键次要终点包括客观缓解率(ORR)、缓解持续时间(DoR)、无进展生存期(PFS)、疾病控制率、药代动力学和免疫原性。

截至最终分析,研究共纳入396例患者,中位年龄55岁,ECOG体能状态均为0-1分。乳腺癌患者是本研究的最大研究人群,共246例,占全部患者62.1%,其中HER2阳性乳腺癌136例,HER2低表达乳腺癌110例。就HER2阳性乳腺癌而言,99.3%接受过曲妥珠单抗,43.4%接受过帕妥珠单抗,14.7%接受过T-DM1,71.3%接受过HER2 TKI;患者整体既往治疗充分,HER2阳性乳腺癌队列在转移阶段中位既往治疗线数为4线,HER2低表达乳腺癌队列为3线,治疗难度较大。

与既往早期分析相比,本次最终分析重点补充了PFS和DoR等长期疗效终点,同时更新了长期安全性数据。在总体396例晚期实体瘤患者中,瑞康曲妥珠单抗显示出广谱抗肿瘤活性:确认ORR为58.6%,中位PFS为11.1个月,中位DoR为16.2个月。

对于一个纳入多癌种、多线经治患者的I期研究而言,这一结果提示瑞康曲妥珠单抗并非仅有短期缩瘤信号,而是具备持续疾病控制能力。这使HORIZON-X不再只是是否有效的早期信号研究,更进一步回答了疗效能持续多久、安全性是否可承受等核心问题。

疗效硬核:HER2阳性乳腺癌PFS达25个月量级

乳腺癌队列的结果尤为突出。HER2阳性乳腺癌患者确认ORR达到78.7%,中位DoR为25.1个月,中位PFS为25.0个月。考虑到该队列患者多数既往接受过抗HER2治疗,且相当比例接受过TKI、曲妥珠单抗、帕妥珠单抗或T-DM1等治疗,这样的缓解深度和持续时间,显示了瑞康曲妥珠单抗在多线经治HER2阳性乳腺癌中的强效潜力。

研究人员也对瑞康曲妥珠单抗与既往HER2 ADC研究进行了比较。例如,DESTINY-Breast01研究中,T-DXd在既往多线治疗HER2阳性转移性乳腺癌中的疗效数据为:ORR为60.9%、中位PFS为16.4个月,而HORIZON-X中HER2阳性乳腺癌队列的PFS和ORR从数值上显示出值得关注的表现。

以上结果,让HORIZON-X为瑞康曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌后续确证性研究中进一步验证疗效提供了坚实依据。

从HER2低表达到超低表达/阴性:旁观者效应打开边界想象

HER2 ADC带来的最大治疗理念变化之一,是HER2表达不再只是阳性与阴性的二分法。HORIZON-X在HER2低表达乳腺癌中的结果,为这一趋势再添证据。

在HER2低表达乳腺癌队列中,瑞康曲妥珠单抗确认ORR为61.8%,中位DoR为12.4个月,中位PFS为11.0个月。中心实验室确认的HER2低表达人群中,ORR为67.4%,中位PFS为11.3个月,中位DoR为15.9个月。这表明,即便HER2表达水平低于传统HER2阳性标准,瑞康曲妥珠单抗仍可带来可观的缓解和持续疾病控制。

更值得关注的是探索性HER2超低表达/阴性乳腺癌患者。中心实验室检测显示,54例HER2超低表达/阴性患者中,确认ORR为59.3%,中位PFS为9.8个月,中位DoR为10.8个月;在HR阳性且HER2超低表达/阴性患者中,瑞康曲妥珠单抗同样展现出治疗潜力。

过去,这类患者通常较难从HER2靶向治疗中获益,但HORIZON-X研究显示,该人群ORR达64.6%,中位PFS为10.9个月。其背后可能与瑞康曲妥珠单抗的膜通透性载荷及旁观者效应有关,使药物有机会作用于HER2表达极低或异质性较强的肿瘤细胞,为更多患者带来治疗希望。

难治人群获益依然惊艳:肝转移与脑转移数据提供临床想象

晚期乳腺癌中,肝转移和脑转移往往提示更高疾病负荷和更复杂治疗挑战。

在HORIZON-X研究的伴肝转移HER2阳性乳腺癌患者中,瑞康曲妥珠单抗中位DoR为30.4个月,中位PFS为27.8个月,与总体HER2阳性乳腺癌队列结果基本一致。HER2低表达乳腺癌伴肝转移患者中,中位DoR为10.8个月,中位PFS为10.9个月,也显示出稳定获益趋势。这提示,对于具有高进展风险的肝转移患者,瑞康曲妥珠单抗的疾病控制并未明显削弱。

脑转移方面,基线存在脑转移的HER2阳性乳腺癌患者占13.2%,其中位PFS为14.1个月;HER2低表达乳腺癌基线脑转移患者样本较少,中位PFS为8.5个月。结合既往REIN研究中瑞康曲妥珠单抗单药在HER2阳性乳腺癌脑转移患者显示出的疗效信号,HORIZON-X进一步支持其在中枢神经系统受累人群中的探索价值。

安全性的“定海神针”:低ILD发生率构成差异化安全窗口

HER2 ADC的疗效竞争日益激烈,安全性正在成为决定临床可及性和长期治疗价值的关键因素。

HORIZON-X最终分析显示,瑞康曲妥珠单抗整体安全性谱与既往报道一致,延长随访后未观察到新的安全性信号;治疗相关不良事件导致停药的比例仅为8.6%;最常见治疗相关不良事件,整体符合拓扑异构酶I抑制剂载荷ADC的已知毒性谱。

从患者能够直接感知、并可能影响持续用药体验的不良反应来看,瑞康曲妥珠单抗同样呈现出值得关注的安全性特征。全组≥3级治疗相关疲劳仅发生4例,发生率仅为1.0%,较同类ADC更优。瑞康曲妥珠单抗治疗组的治疗相关ILD发生率为2.5%,多数为1-2级;相较于部分既往HER2 ADC研究中更高的ILD发生率,瑞康曲妥珠单抗在HORIZON-X中呈现出较低的肺毒性信号。这可能与其药物抗体比、在有效载荷临近酶切位点处引入手性环丙基、较高血浆稳定性和较低循环游离毒素暴露有关。

综合HORIZON-X研究最终分析的全套数据可见,瑞康曲妥珠单抗凭借优异的结构设计,实现了疗效与安全性的双重突破。在长期随访验证下,该药不仅对HER2阳性、低表达甚至超低表达/阴性的实体瘤具备广谱抗肿瘤活性,更在多线经治、合并肝脑转移的难治乳腺癌人群中展现出稳定且亮眼的生存获益。

同时,极低的间质性肺病发生率、可控的不良反应及灵活的临床处置方案,构筑起其独特的安全优势,解决了同类药物临床应用的核心痛点。此次最终研究结果圆满解答了早期疗效能否长效延续、长期用药安全性是否稳定的核心疑问,为瑞康曲妥珠单抗后续确证性研究及广泛临床应用筑牢了坚实的循证医学根基,也为HER2实体瘤患者带来了全新的优质治疗选择。