当德曲妥珠单抗(T-DXd)已成为全球 HER2 阳性晚期乳腺癌二线治疗的知名方案,国产抗体药物偶联物(ADC)能否 “杀出重围”?

作为国产HER2靶向ADC的代表,瑞康曲妥珠单抗(SHR-A1811)展现出良好疗效,日前,The Lancet Oncology在线发表由中山大学孙逸仙纪念医院宋尔卫院士团队牵头的HORIZON-Breast01研究中期结果,以PFS 30.6个月、HR 0.22的创纪录数据,确立了瑞康曲妥珠单抗在二线治疗中的核心价值,是目前为止mPFS唯一超过30个月的HER2阳性乳腺癌晚期二线治疗方案。

HORIZON-Breast01 是一项多中心、开放标签、随机对照的 III 期临床试验,也许有人会好奇::对照组为何选择吡咯替尼联合卡培他滨,而不是T-DM1?

其实无论是基于临床研究入组时(2022.08.04~2024.8.9),各指南的药物推荐情况,还是临床疗效数据,对照组选用吡咯替尼联合卡培他滨即符合当时中国临床实践,同时也是当时临床场景中,疗效最好的二线治疗方案。这一设计决定了研究结论能够直接回应中国临床医生的核心关切:瑞康曲妥珠单抗比我们当前在用的二线标准方案好多少?

研究共入组287例既往在晚期阶段接受过曲妥珠单抗和紫杉类治疗,或在新辅助/辅助治疗中接受过含抗HER2单抗联合紫杉方案后12个月内进展的HER2阳性晚期乳腺癌患者,按1:1随机分配至瑞康曲妥珠单抗组(142 例,起始剂量 4-8mg/kg,每 3 周一次)或吡咯替尼联合卡培他滨组(145 例,吡咯替尼 400mg 每日一次 + 卡培他滨 1000mg/m2,每3周方案中前 14 天每日两次)。

主要终点为盲态独立中央评审委员会(BICR)评估的 PFS,次要终点包括研究者评估的 PFS、总生存期(OS)、客观缓解率(ORR)、缓解持续时间(DoR)及安全性。两组患者基线特征均衡良好:72% 既往接受过帕妥珠单抗治疗,76% 为 HER2 IHC 3 +表达,中位既往治疗线数均为1线,这一人群正是典型的“一线经治、进入二线”的 HER2 阳性晚期乳腺癌患者,与瑞康曲妥珠单抗的核心适用人群高度对应。

截至2025年6月30日数据截止,中位随访时间分别为15.0个月(瑞康曲妥珠单抗组)和13.9个月(对照组),共发生124例PFS事件。研究结果展现出压倒性的疗效优势。

瑞康曲妥珠单抗组的中位PFS长达30.6个月(95% CI 16.8-未达到),而对照组仅为8.3个月(95% CI 6.9-11.0)。风险比(HR)低至0.22(95% CI 0.15-0.34),p<0.0001,意味着疾病进展或死亡风险降低了78%。12个月PFS率分别为84.7%和35.5%,差距悬殊。这一30.6个月的中位PFS数据,是当前已知的HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗III期研究中报告的最长纪录之一。

研究者评估的中位 PFS 同样显著获益(33.3 个月 vs 8.1 个月,HR 0.16);ORR 高达 81.7%(对照组 55.9%),意味着绝大多数接受瑞康曲妥珠单抗治疗的患者肿瘤实现显著缩小;中位 DoR 也更长,分别为 27.8 个月和 10.9 个月。OS 数据虽尚不成熟(两组中位 OS 均未达到),但已观察到明确的获益趋势(HR 0.31,名义 p=0.0012),12 个月 OS 率分别为 96.3% 和 88.4%。

瑞康曲妥珠单抗的 PFS 获益在几乎所有预设亚组中保持一致,包括不同激素受体状态、不同 HER2 表达水平(IHC 3 + 或 IHC 2+/ISH+)、是否合并内脏转移、既往是否接受过帕妥珠单抗治疗,以及既往治疗线数(1 线 vs ≥2 线),有力证明了该药物疗效的稳健性和普适性。

在安全性方面,瑞康曲妥珠单抗组任何级别 TRAEs 发生率为 99%(对照组 100%),两组总体发生率相当。最常见不良事件为血液学毒性,≥3 级事件主要为中性粒细胞计数降低(54% vs 9%)、白细胞计数降低(20% vs 3%)和血小板计数降低(11% vs 1%),这些事件在临床实践中管理经验丰富,通过剂量调整和支持治疗通常可有效控制。

治疗相关严重不良事件(TRSAEs)发生率两组相似(13% vs 12%)。瑞康曲妥珠单抗组因AE导致剂量减低的患者比例为 23%,显著低于对照组的 65%;因 AE 导致永久停药的比例仅为 5%(对照组 1%),提示其整体耐受性良好。

值得重点关注的 ILD 方面,瑞康曲妥珠单抗组发生 4 例(3%),无≥4 级事件,暴露校正后发生率 2.5%/ 患者每年,显著低于 T-DXd 在 DESTINY-Breast03 中 10.5% 的报告值,可能与其 DAR=6 及载荷手性环丙基修饰提升血浆稳定性相关。对于基线存在肺功能受损、ILD 高风险或对胃肠道不良反应耐受性差的患者,这一差异化安全谱尤为重要。

长久以来,对于已经接受过抗HER2 治疗的患者而言,疾病再次进展后的每一步选择,往往都更为慎重而艰难:既往的治疗经历让他们对 "下一步还能用什么" 充满不确定,可用的治疗选择随治疗线数的推进而收窄,对疗效的期待却从未降低;与此同时,安全性顾虑也不容回避,尤其在ADC类药物的应用日益普及的今天,间质性肺病等不良反应逐渐成为临床决策中不可忽视的考量因素。

瑞康曲妥珠单抗以30.6个月的中位PFS、0.22的风险比,和不到3%的间质性肺病发生率,为HER2阳性晚期乳腺癌二线(及后线)治疗提供了一种高效、安全,且具有明确中国人群数据支持的新策略。随着OS数据的成熟和更多临床经验的积累,未来,这一国产ADC有望重塑HER2阳性乳腺癌的治疗,为既往接受过抗 HER2 药物治疗、疾病进展后的患者,提供了一个高效且更安心的二线治疗选择。