2026年9月17日至19日,2026年中国临床肿瘤学会(CSCO)学术年会在山东济南顺利召开。本届大会以“守正规范,数智创新”为主题。会议期间,HER2阳性晚期乳腺癌的治疗进展备受关注,尤其是抗体偶联药物(ADC)循证证据日益丰富,HER2阳性晚期乳腺癌的治疗选择进一步拓展,临床治疗格局也在不断演进。

由我国自主研发的第三代HER2 ADC瑞康曲妥珠单抗(SHR-A1811)于今年3月获国家药品监督管理局(NMPA)批准上市,随后相继纳入CSCO乳腺癌(CSCO BC)指南及中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(CBCS),其关键注册研究HORIZON-Breast01也于7月发表于The Lancet Oncology。

值此盛会之际,中国医学论坛报特邀中国人民解放军总医院张少华教授担任主持,与浙江省肿瘤医院陈占红教授、天津医科大学肿瘤医院郝春芳教授、中山大学肿瘤防治中心王树森教授共同做客“第壹现场”直播间,围绕HORIZON-Breast01研究的疗效与亚组获益、安全性与治疗可持续性,以及HER2低表达领域的后续探索展开讨论。现将访谈整理精粹如下,以飨读者。

张少华教授:HORIZON-Breast01是一项头对头比较瑞康曲妥珠单抗与吡咯替尼联合卡培他滨的Ⅲ期注册研究,请王树森教授和郝春芳教授谈谈这项研究有何设计亮点?取得了哪些的核心数据?

王树森教授:首先,热烈祝贺瑞康曲妥珠单抗在HER2阳性晚期乳腺癌二线及后线治疗适应证获批。此次获批主要基于HORIZON-Breast01研究。这是一项Ⅲ期、随机对照、多中心临床研究,面向既往接受过治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者。回顾这一领域,在缺乏HER2靶向治疗的时代,HER2阳性乳腺癌侵袭性较强,可选择的有效治疗手段十分有限。过去数十年间,大分子单抗、小分子TKI以及ADC药物不断出现,显著改变了患者的治疗格局,但疗效仍有进一步提升空间。

HORIZON-Breast01正是聚焦这一临床需求。在当时中国的临床场景下,HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗主要包括T-DM1等ADC,以及吡咯替尼联合卡培他滨等方案,而既往标准治疗的无进展生存期(PFS)通常不到11个月。HORIZON-Breast01选择瑞康曲妥珠单抗与吡咯替尼联合卡培他滨进行头对头比较,并达到主要研究终点,而且数据非常亮眼:瑞康曲妥珠单抗组主要终点BICR评估的mPFS达到了30.6个月,是该领域注册研究中首次突破30个月,具有里程碑意义;除了PFS,ORR、DoR等多项疗效指标也呈现出一致的强效特征。这项研究结果最终获得监管部门认可,也为临床增加了一个强效的系统治疗选择。

郝春芳教授:HORIZON-Breast01不仅总体主要研究终点表现突出,亚组结果同样值得关注。我们评价一项方案时,既要看总体人群的获益,也要关注不同疾病特征患者能否获得一致、稳定的疗效。HORIZON-Breast01研究的一个鲜明特点是“全亚组强效”,各预设亚组的获益趋势与总体人群高度一致,HR值在0.16到0.25之间。具体来看几个值得关注的亚组。

在HORIZON-Breast01的研究中,既往帕妥珠单抗经治患者占71.8%,这一人群非常贴近当前临床实践。在这部分患者中,瑞康曲妥珠单抗的PFS达到30.6个月,HR为0.25,验证了既往接受大分子单抗治疗进展后二线治疗新型ADC药物的优势。

另外,近年来临床也非常关注HR+/HER2+的“三阳性”患者。这部分人群异质性较强,临床上有时可以观察到转移病灶中HER2表达水平发生变化,甚至由过表达转变为低表达。HORIZON-Breast01研究中,三阳性患者占比接近50%,是一类非常典型的人群。结果显示,这部分患者的PFS达到33.3个月,HR为0.23,提示其同样能够获得明确的治疗获益,也进一步增强了我们对这类患者治疗的信心。

另外,对于伴有内脏转移或肿瘤负荷较高等临床上相对难治的患者,HORIZON-Breast01研究同样显示出稳定获益。无论是内脏转移还是高肿瘤负荷人群,瑞康曲妥珠单抗的PFS均超过30个月,HR不超过0.25。

总体来看,瑞康曲妥珠单抗在不同关键亚组中的获益都比较稳定,而且相较对照组的获益幅度也较为明显,这也是其“强效”特征的重要体现。

张少华教授:在临床决策中,疗效与安全性需要同步考量,并直接关系到患者的治疗依从性和生活质量。请陈占红教授和郝春芳教授谈谈,HORIZON-Breast01研究中,瑞康曲妥珠单抗呈现出怎样的安全性特征?结合您的临床实践,对此有怎样的思考体会?

陈占红教授:HORIZON-Breast01研究中,瑞康曲妥珠单抗取得了30.6个月的PFS,是目前HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗中最长的PFS时间。但在关注疗效的同时,我们仍然会特别关注不良反应。研究对安全性进行了系统评估,整体来看,其安全性特征是可控的。

从具体不良反应来看,主要以血液学毒性为主,尤其是白细胞减少和中性粒细胞减少。对于这类不良反应,我们在临床中已经积累了较为丰富的管理经验,包括剂量调整、G-CSF支持等,相关处理路径也比较成熟,因此总体是可管理、可控制的。

对于HER2 ADC,我们最为关注,也最为警惕的一类特殊不良反应是间质性肺病(ILD),是既往ADC治疗过程中临床需特别重视的非血液学毒性之一。HORIZON-Breast01研究中,瑞康曲妥珠单抗相关ILD发生率为2.8%,且绝大多数为低级别。由此来看,绝大多数患者不会因肺部毒性而中止治疗,能够继续维持用药。

此外,恶心、呕吐和疲劳等患者可感知的不良反应,也可能影响治疗依从性,因此同样值得关注。研究中,恶心发生率为44.4%,其中≥3级为2.1%;呕吐发生率为18.6%,≥3级为1.4%;疲劳发生率为19%,≥3级为0.7%。总体来看,虽然部分患者会出现上述不良反应,但绝大多数为低级别,对日常生活的影响相对有限。

在治疗依从性和持续性方面,因治疗相关不良反应导致停药的比例仅为4.9%,中位持续治疗时间达到19.5个月,绝大多数患者能够较长期维持治疗。治疗的可持续性,也是实现长期疾病控制的重要保障。

因此,从研究数据来看,瑞康曲妥珠单抗的安全性特征以可控的血液学毒性为主,ILD及患者可感知的不良反应总体处于较低水平,支持其在临床中的长期应用。

郝春芳教授:对于一个治疗方案而言,理想状态当然是“高效低毒”,至少要做到相关毒性可控、可管理。随着瑞康曲妥珠单抗从临床试验逐步进入临床应用,我们对于其安全性特征也积累了更多认识。

血液学毒性是需要重点关注的一类不良反应。临床管理中,首先要加强监测;其次,应根据毒性分级及时给予相应处理,包括必要的升白治疗等。目前,对于新型ADC是否需要常规开展预防性升白治疗,相关证据仍不充分。因此,临床上更重要的是结合患者本身的骨髓抑制风险进行判断,并做好动态监测和评估。对于高风险或中风险患者,可根据具体情况采取相应处理,但规范监测始终是基础。

除血液学毒性外,间质性肺病同样是ADC治疗过程中需要高度关注的不良反应。我们尤其担心的是较高级别ILD,因为一旦发生,不仅可能威胁患者生命,恢复过程也往往相对缓慢。HORIZON-Breast01研究中,瑞康曲妥珠单抗相关ILD发生率为2.8%,且以低级别为主。此外,HORIZON-X研究也提供了长期随访安全性数据,该研究入组人群为重度经治的晚期实体瘤患者,其中HER2阳性晚期乳腺癌队列中位既往治疗线数达3线,患者整体状况更差、治疗背景更复杂,在更长时间随访后,ILD任意等级发生率仅为2.5%。

结合我的临床经验,在治疗过程中应重视胸部影像学检查和动态监测,从基线评估开始,治疗期间定期复查,并主动关注影像学上是否出现间质性改变。同时,还要密切关注患者是否出现咳嗽、呼吸困难、发热等相关症状。一旦出现可疑表现,应及时排查,必要时通过多学科协作进一步明确诊断。对于ILD而言,早期识别并及时给予处理非常重要。

在治疗持续性方面,只要患者能够耐受,我还是希望有效方案能够尽可能持续应用。治疗过程中如果出现影响生活质量的不良反应,也应及时与医生沟通,并通过相应的对症处理进行管理。只有把安全性管理好,才能在保证患者耐受的基础上尽可能延长治疗时间,使既有疗效得到更充分的发挥。

张少华教授:瑞康曲妥珠单抗在HER2阳性晚期乳腺癌中已经积累了充分的循证证据,但它的探索显然不止于此。HER2低表达是另一个正在快速拓展的领域,而瑞康曲妥珠单抗在HER2低表达晚期乳腺癌中的Ⅲ期注册研究SHR-A1811-306也将在2026年ESMO大会上公布结果数据。在研究数据正式揭晓之前,请王树森教授和陈占红教授谈谈这项研究为什么值得关注?我们又应该期待哪些关键信息?

王树森教授:HORIZON-Breast01研究已经证实,瑞康曲妥珠单抗在HER2阳性晚期乳腺癌后续治疗中具有较好的疗效。需要看到的是,HER2阳性乳腺癌在临床中的占比相对有限,约为15%～20%;相比之下,HER2低表达,即IHC 2+/ISH-或IHC 1+的人群占比更高。对于这部分患者,以往通常根据激素受体状态分别参照HR阳性乳腺癌或三阴性乳腺癌进行治疗,整体治疗选择相对有限。

基于瑞康曲妥珠单抗的药物特征,包括其旁观者效应等,从理论上看,其在HER2低表达人群中具备发挥抗肿瘤作用的基础。前期Ⅰ期临床研究(HORIZON-X研究)也已显示出积极信号,HER2低表达晚期乳腺癌队列的ORR达到61.8%,mPFS达到11个月,在HER2表达水平更低的超低表达/零表达人群中,瑞康曲妥珠单抗同样展现出抗肿瘤活性,ORR为59.3%,mPFS达到9.8个月,与HER2低表达组疗效相当。

因此,基于明确的理论基础、现实的临床需求以及前期研究结果,瑞康曲妥珠单抗进一步进入HER2低表达人群的Ⅲ期研究阶段(SHR-A1811-306研究)。目前相关研究已在中国完成入组,并有望在2026年ESMO大会公布结果。我也期待该研究能够进一步明确瑞康曲妥珠单抗在HER2低表达晚期乳腺癌中的治疗价值,并为这部分患者带来新的治疗选择。

陈占红教授:对于即将公布结果的306研究,我首先关注的仍然是主要研究终点PFS。该研究设置了双主要终点,包括既往转移性阶段0线化疗人群以及全人群的PFS。因此,一方面需要关注全人群PFS能够达到怎样的水平,另一方面,0线化疗人群的结果也尤其值得关注。

HER2低表达人群中HR阳性患者占比较高,这部分患者在内分泌治疗进展后的后续治疗选择,一直是临床关注的重要问题。既往DB04、DB06研究已经显示,T-DXd在部分既往未接受转移性阶段化疗的患者中能够取得较好的疗效。因此,我们也希望进一步观察瑞康曲妥珠单抗在这一人群中的具体疗效表现。

此外,HER2低表达人群本身具有较强的异质性,包括IHC 1+与IHC 2+/ISH-、HR阳性与HR阴性、既往0线或1线化疗,以及是否存在内脏转移等不同临床特征。因此,各亚组的PFS和客观缓解率同样值得重点关注,尤其是IHC 1+人群。由于这部分患者HER2表达水平更低,既往治疗选择相对有限,其疗效结果具有较高的临床参考价值。

安全性同样是306研究需要重点观察的内容,包括间质性肺病、血液学毒性以及患者可感知的不良反应等。既往研究显示,这些不良反应总体可控,但在后续研究中仍需持续关注。

总体而言,306研究是瑞康曲妥珠单抗由HER2阳性向HER2低表达拓展的重要一步。我也期待在2026年ESMO大会看到完整的PFS、亚组及安全性数据,为HER2低表达晚期乳腺癌的治疗提供更充分的循证依据。

结语:HORIZON-Breast01研究进一步丰富了HER2阳性晚期乳腺癌二线及后线治疗的循证依据,其总体疗效、关键亚组获益以及安全性结果,为临床治疗选择与长期管理提供了新的参考。在疗效不断提升的同时,如何通过规范的不良反应监测与管理保障治疗持续性,仍是实现长期疾病控制的重要环节。随着SHR-A1811-306研究即将公布,瑞康曲妥珠单抗在HER2低表达晚期乳腺癌中的进一步探索也值得关注,期待更多高质量证据为不同HER2表达状态患者的精准治疗提供支持。